Министерство здравоохранения Республики Казахстан

Комитет фармацевтическог оконтроля

 

от 03.06.2009 г. №13-2-1354

Руководителям:

 республиканских организаций;

начальникам управлений

здравоохранения областей, гг.Астана и Алматы,

(Формулярным комиссиям)

 

Информационное письмо

 

В соответствии с Протоколом заседания Формулярной комиссии Министерства здравоохранения Республики Казахстан от 22 мая 2009 г. №4 принято решение об исключении лекарственного препарата «Комплекс пептидов, полученных из головного мозга свиньи» (церебролизин), из Республиканского лекарственного формуляра.

Данное решение было основано на проведенном РГП «Институт развития здравоохранения» поиска и оценки доказательности данных по эффективности применения лекарственного препарата церебролизина. В результате поиска и оценки в базах данных MEDLINE и Cochrane; списках цитированной литературы в статьях по соответствующей тематике; сообщениях по исследованиям из Европы, США, Японии и др., материалах Международных конференций показана крайняя недостаточность данных с высоким уровнем доказательности о клинической эффективности применения препарата в международной медицинской практике.

Данная информация несет рекомендательный характер и не исключает применения препарата под ответственность организаций здравоохранения.

Подробный отчет по данному вопросу на сайте:www.mz.gov.kz .

 

 

Председатель Комитета фармацевтического контроля,

заместитель Председателя Формулярной комиссии МЗ РК

С. Баймуканов

 

Бейсенбаева А.А.

743686

 

Министерство здравоохранения РК

Институт развития здравоохранения МЗ РК

Отчет

Нейропротекторы в Формулярном перечне. Церебролизин

 

Введение

Как показывает практика, наиболее проблемным вопросом является применение препаратов, обладающих свойствами нейропротекторов. По данным проведенного поиска и оценки доступных источников нейропротекторы:

1. Практически не оценивались в крупных рандомизированных клинических исследованиях (РКИ).
2. Редко применяются в международной практике.
3. Научных данных по применению нейропротекторов с высоким уровнем доказательности недостаточно.

Однако они широко применяются в РК, существует большой опыт их использования, который трудно сбрасывать со счетов, наблюдается приверженность к ним врачей и пациентов.

 

Церебролизин — комплекс низкомолекулярных пептидов, полученных из головного мозга свиньи. Механизм действия неизвестен.

По данным Агентства по контролю над качеством лекарственных препаратов и продуктов питания США (FDA), (www.fda.gov) Церебролизин FDA не одобрен и не разрешен к применению. Упоминается в 1 документе, без ссылок на исследования и разрешения.

 

Стратегия поиска исследований

Использовалась стандартная методика, поиска исследований базы данных MEDLINE и Cochrane за период 1966 — 2009 г.г.; списки цитированной литературы в статьях по соответствующей тематике; личные сообщения руководителей исследований из Европы, США, Японии и др.; материалы Международных конференций по острому инсульту, материалы других симпозиумов, посвященных неврологическим и цереброваскулярным заболеваниям. Были просмотрены следующие журналы (начиная с 1979 г.): Stroke, Cerebrovascular Diseases, Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry, Neurology, Journal of Neurosurgery, Japanese Journal of Stroke, Clinical Evaluation, Japanese Journal of Pharmacology & Therapeutics, Rinsho Ketsueki, Journal of American Medical Association, New England Journal of Medicine, Lancet, Annals of Internal Medicine, Annals of Neurology & Neurosurgery с использованием запросов по темам «neuroprotector*», “stroke*», «cerebrolysin*», » low molecular weight protein*».

Список найденных исследований и обзоров подвергся дополнительной ревизии. Были также проведены консультации с авторами ряда исследований для получения дополнительной информации. Ограничения по языкам исследований были – английский, немецкий, русский.

 

Критерии включения исследований в обзор

Типы исследований

Были включены все рандомизированные контролируемые, методически безупречные исследования, посвященные применению нейропротектов. Планировалось не включать исследования, в которых рандомизация на самом деле не проводилась. Однако при проведении поиска было выявлено малое количество методически безупречных исследований. В связи с этим были включены исследования без рандомизации.

 

Больные

В отобранные исследования включались больные любого возраста и пола у которых применялся церебролизин.

 

Лечение

Оценивалась эффективность церебролизина.

 

Оценка методологического качества исследований

Качество исследований оценивали с использованием метода Schulz и соавт. (Schulz 1995), согласно которому 1 балл соответствует самому низкому, а 3 балла — самому высокому качеству исследований, при этом:

1 — исследование с ограниченной объективностью (например, содержащие ссылки на номера историй болезни или даты рождения);

2 — исследование, где авторы либо не сообщали о методах маскирования или сообщенные методы не подходили ни к одной из других категорий;

3 — исследования, содержащие адекватные методы маскирования (центральная рандомизация; нумерованные или закодированные контейнеры; препараты, изготовленные фарминдустрией; серийные номера; непрозрачные заклеенные конверты с данными и т.п.).

Методологическое качество исследований

Только в одной работе сообщалось о методе маскирования исследования (2 балла по шкале оценки исследований), В большинстве работ отсутствовали сведения об исходном состоянии пациентов перед началом лечения, также как о клинически значимых исходных и конечных данных в стандартизованной форме. Ни в одном плацебо-контролируемом исследовании не применялись стандартизованные валидизированные опросники (представляющие наибольшую клиническую значимость). Не было информации об этническом составе пациентов, сопутствующих заболеваниях, размерах простаты и стандартизированных/валидизированных шкалах оценки симптомов. Все исследования были недлительными, продолжительность не превышала 6 месяцев.

 

Результаты.

Согласно данным Kidwell CS, Liebeskind DS, Starkman S, Saver JL. Trends in acute ischemic stroke trials through the 20th century. Stroke. 2001;32(6):1349-59 опубликованы:

1)                      результаты 178 контролируемых клинических исследований по лечению острого ишемического инсульта;

2)                      88 по нейропротективным препаратам;

3)                      59 по реологическим/антитромботическим препаратам;

4)                      26 по препаратам с комбинированным действием (нейропротективным и реологическим/антитромботическим);

5)                      5 по нефармакологическим методам;

6)                      тестировано 37 нейропротективных препаратов;

7)                      12 препаратов с комбинированным действием (нейропротективным и реологическим/антитромботическим).

 

1-е РКИ

Ladurner G, Kalvach P, Moessler H. Neuroprotective treatment with Cerebrolysin in patients with acute stroke: a randomised controlled trial. J Neural Transm. 2005; 112(3):415-28. 146 пациентов (78 церебролизин vs. 68 плацебо)1 по 50 мл в/в в день в течение 21 дня.

Нет эффекта по CNS score, Barthel Index и Clinical Global Impressions. Отмечалось улучшение по Syndrome Short Test [1].

При анализе результатов их клиническая значимость вызывает сомнение.

Так распределение больных по индексу Бартела через 90 дней лечения было практически одинаковым (таблица 1).

 

Таблица 1

Распределение больных по индексу Бартела, 90 дней, %

 

Лечение	Смерть	0-50	55-90	95-100
Церебролизин (n=78)	8	5	10	77
Плацебо (n=68)	10	7	12	71

 

2-е РКИ

Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование представленное в 2001 на European Stroke Conference (May 2001), (Венгрия).

Исследование эффективности церебролизина в остром периоде ишемического инсульта:

оно включало 48 пациентов, церебролизин назначался в дозе 20 мл/сут в течение 20 дней. Для оценки эффективности использовали 4 шкалы, по одной была получена статистически значимая разница.

Нет эффекта по Barthel Index (BI), Graded Neurological Scale (GNS)

Положительный эффект в группе церебролизина по Physiology Hemiplegia Assessment (PHA).

 

3-е РКИ

Скворцова В.И., Стаховская Л.В., Губский Л.В. и др.

Рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое исследование безопасности и эффективности церебролизина для лечения острого ишемического инсульта. Приложение к журналу неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова Выпуск 11, 2004 г (РФ)

(Skvortsova VI, Stakhovskaia LV, Gubskii LV, Shamalov NA, Tikhonova IV, Smychkov AS. [A randomized, double-blind, placebo-controlled study of Cerebrolysin safety and efficacy in the treatment of acute ischemic stroke] Zh Nevrol Psikhiatr Im S S Korsakova. 2004;(Suppl 11):51-5.) n=36. 12 пациентов в 3 группах: 10 мл/сут, 50 мл/сут

vs. Плацебо

Статистически незначимый тренд к лучшему исходу в группах церебролизина.

По данным М.В. Авксентьевой (Применение церебролизина при инсульте) был проведен поиск обзоров и исследований в электронных базах данных Medline и Кокрановской библиотеке (поиск проводился 3-4 декабря 2006 г.).

Сравнительная характеристика исследований представлена в таблице 2.

Таблица 2

Исследования церебролизина при остром ишемическом инсульте

 

Ссылка	Тип исследования	Число пациентов	Доза церебролизина, длительность лечения	Методы оценки эффективности
1 G. Ladurner et al. // J Neural. Transm. 2005 Mar;112 (3):415-28	РКИ с плацебо-контролем	146 (78+68)	50 мл/сут 21 день	5 шкал Статистически достоверное улучшение по 1
2 В.И. Скворцова с соавт. // Ж. неврол. и псих. им. С.С. Корсакова . 2004; (Suppl 11):51-5.	РКИ с плацебо-контролем, «двойное слепое»	36 (12+12+12)	10 и 50 мл/сут ,10 дней	2 шкалы Тенденция к более быстрому улучшению
3 В.И. Скворцова с соавт. // Ж. неврол. и псих. им. С.С. Корсакова 2006	Многоцентровое открытое сравнительное	138 + 139	10 мл/сут, 10 дней	2 шкалы + индекс Бартела. Достоверно более быстрое восстановление В основной группе – тенденция к более высокой летальности

 

Наиболее оптимистичные результаты были получены в открытом исследовании при оценке динамики по шкале NIHSS (таблице 3). Однако, при трактовке результатов успешным считается лечение при снижении суммы баллов на 4 или достижении 0-1 балла (http://www.strokecenter.org).

Таблица 3

 

Результаты лечения больных ишемическим инсультом по шкале NIHSS, баллы

Группа (исходный балл)	3 сутки	10 сутки	28 сутки
Церебролизин, n=138 (10,1 ± 5,0)	-1,7 ± 2,7	— 4,4 ± 3,2**	— 6,1 ± 4,1*
Контроль, n=139 (10,2 ± 4,4)	1,3 ± 2,4	— 3,2 ± 3,4	— 4,9 ± 3,4
Разница	0,4	1,2	1,2

*р<0,05; ** p<0,01

 

В США не было проведено ни одного исследования. Во многих работах не приводятся средние величины и стандартные отклонения основных показателей, что затрудняло анализ. Также не было информации о том, в какой степени церебролизин предотвращает ранние и отдаленные осложнения инсульта и др. Не было обнаружено сравнительных исследований церебролизина с иными препаратами.

Препараты «активного контроля», использованные в исследованиях, не показали убедительной эффективности.

Возможным источником системных ошибок могло стать то, что показатели, включенные в расчет эффективности, могли быть подобраны в пользу церебролизина. Однако мы назначали эти критерии еще до сбора и анализа данных. Дополнительным источником системных ошибок может быть малое количество исследований с высоким уровнем дизайна.

Заключение

Практическое значение полученных данных.

Величина общей эффективности и суммарное улучшение всех симптомов по шкалам, свидетельствуют о том, что эффективность церебролизина при инсультах неясна. Выраженность положительного эффекта умеренная и при этом клинически и статистически незначима. Отсутствуют данные о побочных эффектах Церебролизина.

Направления для дальнейших исследований

 

В настоящее время неизвестно, какой нейропротектор наиболее эффективен и безопасен. Необходимо провести рандомизированные исследования для прямого сопоставления различных препаратов.

Нет достаточной информации о наиболее эффективных и безопасных дозах нейропротекторов, что также требует проведения рандомизированных испытаний.

Необходимы дальнейшие плацебо-контролируемые и сравнительные (с препаратами, доказавшими свою эффективность при любых нарушениях мозгового кровобращения) исследования, которые должны быть достаточными по объему и продолжительности (не менее 6 месяцев), чтобы выявить важные различия в клинически значимых конечных точках. В них также необходимо использовать стандартизованные опросники.

Возможный конфликт интересов

Нет

 

Результаты доложены

На заседании Формулярной комиссии МЗ РК. По результатом голосования решение принято положительно большинством голосов.

Источники поддержки

Внешние:

—  Нет

Внутренние:

—  Министерство здравоохранения РК

—  Институт развития здравоохранения

Выводы:

1. Имеющиеся к настоящему времени данные скудны и явно недостаточны для четкого заключения об эффективности и рисках применения нейропроткторов, в частности церебролизина. Выраженность этого эффекта (если таковой реально существует) нуждаются в уточнении и дополнительном изучении.
2. Во всех исследованиях мало больных (максимально 48).
3. В лучшем по дизайну исследовании (В.И. Скворцова с соавт. // Ж. неврол. и псих. им. С.С. Корсакова . 2004; (Suppl 11):51-5.) всего 36 человек, из них 24 получали церебролизин, и была обнаружена лишь тенденция к более быстрому улучшению (отсутствие статистически значимой разницы может быть обусловлено и малым числом больных, и отсутствием выраженного эффекта).
4. В исследованиях (G. Ladurner et al. // J Neural. Transm. 2005 Mar;112 (3):415-28) и (В.И. Скворцова с соавт. // Ж. неврол. и псих. им. С.С. Корсакова 2006), где наблюдалась статистически значимая динамика, не было «ослепления», что влияет на оценку результатов, особенно при использовании таких инструментов как шкалы.
5. В исследовании (G. Ladurner et al. // J Neural. Transm. 2005 Mar;112 (3):415-28) достоверное улучшение было получено лишь по 1 шкале из 5 используемых, а больные в основной группе несколько чаще получали антиагреганты (28,2 и 20,6 % соответственно) и психолептики (32,1 и 20,6%).

 

Таким образом, вопрос о клинической значимости полученного эффекта остается открытым. При этом рекомендовано исключить препарат Церебролизин из Формулярного списка ЛС.

 

Если кому-нибудь из читателей известно о существовании публикаций других рандомизированных контролируемых исследований, просим сообщить об этом автору.

 

Отчет подготовил:

Рафаиль Кипшакбаев, к.м.н.,

член Формулярной комиссии МЗ РК,

методолог Доказательной медицины,

член Межрегионального общества специалистов доказательной медицины,

межрегиональной общественной организации

«Общество фармакоэкономических исследований»,

с.н.с. Института развития здравоохранения МЗ РК

 

По всем вопросам можно связаться с автором отчета по электронной почте raf_2008@inbox.ru либо по адресу: г. Астана, ул. Сыганак 2, РГП «Институт развития здравоохранения»