Антишарлатанский сайт

Эйфория, которая охватила медицинские сообщества ведущих стран мира по поводу перспектив введения скрининга рака предстательной железы (РПЖ), уступила место скепсису. В данном случае скрининг оказался не только дорогим, но и малоэффективным методом.

Возрождение диспансеризации в России

С 2008 г. в России проводится программа «Дополнительная диспансеризация», предоставляющая возможность всем работающим гражданам добровольно пройти врачебный осмотр. Однако результаты показывают, что программа недостаточно популярна. Только 30 % населения воспользовались данной возможностью, тогда как, для сравнения, в США около 80 % населения хотя бы раз в год посещают врачей для профилактических осмотров.

За границей подобная система массового обследования населения с целью выявления лиц с определенной болезнью носит название «скрининг» (от англ. screening – отбор, фильтрация, сортировка, отсеивание, просеивание).

Онкологическая и онкоурологическая заболеваемость и смертность

Онкологическая заболеваемость в России растет. В 2011 г. она достигла 231 случая на 100 тыс. населения, прирост за последнюю декаду составил 18 %. Для сравнения, в США заболеваемость выше – 332 человека на 100 тыс. населения, но смертность ниже: в России – 180 случаев на 100 тыс. населения, а в США – 121 на 100 тыс. населения. Чем именно обусловлена эта разница, до конца непонятно.

Однако среди возможных причин называют отсутствие системы скрининга, более низкий уровень медицинской помощи и фатализм россиян по отношению к своему здоровью.

Существенную часть онкологической заболеваемости составляют онкоурологические болезни. В общей (среди обоих полов) картине выделяются предстательная железа (5,1 %), почка (3,8 %) и мочевой пузырь (2,6 %). Если же рассматривать мужское население отдельно, то доля злокачественных новообразований предстательной железы увеличивается до 11,9 %, мочевого пузыря – до 4,5 %, почки – до 4,5 %. То есть, у мужчин злокачественные опухоли органов мочеполовой системы составляют по удельному весу до 21,7 % всех злокачественных новообразований. Среди всех онкологических заболеваний у мужчин РПЖ занимает 3-е место.

За границей заболеваемость РПЖ также растет, в связи с чем разрабатываются различные методы выявления групп риска, их обследования и лечения, а также пропагандируется скрининг для ранней диагностики.

Одним из наиболее ярких примеров такого скрининга стало определение простатспецифического антигена (ПСА) – относительно простой и дешевый метод выявления пациентов с заболеваниями предстательной железы.

ПСА-скрининг – надежда…

Скрининг при помощи анализа на ПСА после его появления в практике стал необычайно популярен благодаря неинвазивности метода. Это простой анализ крови, он относительно дешев и точен. Если содержание ПСА больше 4 нг/мл – надо отправлять пациента на биопсию простаты. Популярность этого метода привела к тому, что в США и некоторых европейских странах стали проводиться кампании с призывом ко всем мужчинам старше определенного возраста ежегодно сдавать кровь на ПСА. Причем, если вначале говорилось о границе в 50 лет, через некоторое время было предложено тестировать всех мужчин старше 40 лет. Рекомендация даже вошла в одно из руководств Американской урологической ассоциации (AUA). В нем  говорилось, что скрининг с помощью анализа на ПСА должен начинаться с 40 лет, а при наличии предрасполагающих факторов (наследственность и т. д.) и ранее.

Также ученые постоянно предлагали снизить пороговое значение ПСА для направления на биопсию. В итоге множество мужчин озаботились проблемой возможного РПЖ и требовали ежегодно проверять их на ПСА.

…и результаты

В самых первых масштабных исследованиях, опубликованных в 1999–2001 гг., демонстрировались преимущества скрининга. Так, по результатам известной  скрининговой Тирольской программы в Австрии, в рамках которой проводилась ранняя диагностика и бесплатное лечение, ученые заявили о снижении смертности на 1/3 по сравнению с остальной австрийской территорией. Похожие результаты были получены в канадском исследовании в Квебеке. Однако в 2002 г. появились американские результаты так называемого естественного эксперимента по сравнению смертности в Сиэтле, где очень активно проводился ПСА-скрининг, и в Коннектикуте, где такой программы не было. По этим данным, различий между двумя территориями по смертности от РПЖ выявить не удалось. После этих публикаций разгорелась дискуссия о необходимости скрининга, в связи с чем в США и Европе были начаты проспективные рандомизированные исследования, поставившие перед собой целью выяснить, влияет ли скрининг на смертность от РПЖ.

В США исследование получило название PLCO (The Prostate, Lung, Colorectal, and Ovarian Cancer Screening Trial – Исследование скрининговой программы по раку предстательной железы, раку легких, раку прямой кишки и раку яичников). В нем участвовали 76 693 мужчины, наблюдавшиеся в 10 исследовательских центрах США.

Их рандомизировали в 2 группы: в экспериментальной ежегодно проводился скрининг с помощью анализа на ПСА и пальцевого ректального исследования (ПРИ), в контрольной же – только наблюдение (без обследования).

Через 7 лет выяснилось, что в экспериментальной группе было зарегистрировано 2820 случаев РПЖ, в контрольной – 2322 случая, что соответствует заболеваемости 116 на 10 000 человеко-лет в группе активного скрининга и 95 – в группе наблюдения. Соотношение рисков (rate ratio) составило 1,22. При изучении смертности от РПЖ авторы исследования выявили, что в экспериментальной группе зафиксировано 50 смертей, в контрольной – 44, с соотношением рисков 1,13. Через 3 года, т. е. по истечении 10 лет от начала исследования, ученые получили 67 % всех данных, и новая информация лишь подтвердила предыдущие находки.

Авторы сделали вывод, что в американской популяции смертность от РПЖ очень низка. Различий между экспериментальной и контрольной группами не было, что доказывает отсутствие влияния скрининга на смертность от РПЖ. Но при оценке подобных результатов следует иметь в виду, что скрининг проводился не одним методом анализа на ПСА, а комбинацией ПСА-анализа и ПРИ. Кроме того, в США проводилась активная кампания по популяризации скрининга с помощью ПСА, в связи с чем многие мужчины в контрольной группе так или иначе обращались за осмотром и анализом на ПСА вне исследования.

В европейское исследование ERSPC (The European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer – Рандомизированное исследование скрининговой программы по раку предстательной железы) удалось включить вдвое больше мужчин – 162 243 человека из 7 стран. Участники были рандомизированы в 2 группы. В экспериментальной группе проводился анализ на ПСА в среднем раз в 4 года, в контрольной – наблюдение без анализа.

Медиана времени наблюдения составила 9 лет. За этот период совокупная заболеваемость РПЖ в экспериментальной группе составила 8,2 %, в контрольной – 4,8 %. Соотношение риска смерти от РПЖ между экспериментальной и контрольной группами оказалось равным 0,8, с разницей между абсолютными рисками 0,71 смерти на 1000 мужчин. То есть, чтобы предотвратить одну смерть от РПЖ, необходимо обследовать 1410 мужчин и пролечить дополнительно еще 48 пациентов с РПЖ, смерть которых в итоге наступит от других причин. Ученые, проводившие это исследование, сделали заключение, что программа скрининга с использованием анализа на ПСА приводит к снижению смертности от РПЖ на 20 %, но ценой гипердиагностики.

Два крупнейших рандомизированных исследования пришли к противоположным результатам. При этом напрямую сравнивать цифры некорректно, так как дизайн исследований различен: в PLCO скрининг проводился с использованием и ПСА-анализа, и ПРИ, причем ежегодно, в ERSPC – только ПСА-анализа каждые 4 года. Помимо этого, американские исследователи рассматривали как показание для биопсии простаты уровень ПСА не менее 4 нг/мл, а европейские – 3 нг/мл. Также необходимо учитывать то, что мужчины в контрольных группах могли обратиться за анализом на ПСА или обследоваться урологом вне исследования. Более того, для подтверждения диагноза проводилась биопсия предстательной железы. Однако в исследовании PLCO на нее согласилось только 40–52 % мужчин, которым она была предложена, в то время как в ERSPC – 86 %.

Значит, практически половина мужчин в PLCO, у которых по результатам скрининга был заподозрен РПЖ, остались необследованными, и диагноз не был подтвержден или опровергнут.

В опубликованной в 2010 г. статье с обновленными данными по сегменту Гетеборга, включавшему в себя 20 000 мужчин, авторы сообщили о снижении смертности от РПЖ на 50 % за медианный период наблюдения 14 лет, однако также отметили повышенный риск гипердиагностики в экспериментальной группе, что подтверждает первичные результаты.

Проблемы гипердиагностики рака предстательной железы

Во-первых, существует проблема ложноположительных результатов обследования, после которых пациенту проводится радикальная простатэктомия. Она, в свою очередь, может привести к различным осложнениям, наиболее частые из которых – эректильная дисфункция и недержание мочи, значительно ухудшающие качество жизни мужчины. Диагноз рТ0, выставляемый при патоморфологическом исследовании после сТ1с или сТ2, т. е. после положительного результата на биопсии предстательной железы из 6 точек, встречается нечасто, однако даже 30 (0,4 %) из 7693 пациентов во французской популяции заставляют задуматься о точности существующих методов и необходимости предупреждать больного о подобной возможности перед оперативным вмешательством.

Во-вторых, как уже отмечалось в обсуждении результатов исследования ERSPC, необходимо пролечить дополнительно 48 пациентов, для того чтобы избежать смерти 49-го от РПЖ. Это значит, что большей части мужчин после выявления РПЖ лечение проводится напрасно. А ведь это не только затраченные ресурсы здравоохранения, но и ухудшение качества жизни пациентов, причем как в виде явных осложнений, так и в виде депрессии и тревожных состояний, вызванных онкологическим диагнозом.

Рак, но не важный

В итоге в медицинской науке появилось понятие клинически незначимого рака, т. е. онкологического заболевания с низкой вероятностью прогрессирования до клинических симптомов и/или летального исхода. Для его описания были предложены критерии Эпштейна, основанные на результатах биопсии простаты.

Для определения незначимого РПЖ необходимо наличие следующих фактов:

– клиническая стадия Т1с;

– плотность ПСА меньше 0,15 нг/мл;

– раковые клетки выявляются менее чем в 3 биоптатах;

– поражено 50 % и менее каждого положительного биоптата;

– ни в одном биоптате не выявляется опухоль 4 или 5 баллов по Глисону.

Пока естественный ход развития РПЖ до конца не понятен, но исследования показывают, что это заболевание развивается относительно медленно – в течение 15 лет, после чего начинает прогрессировать. Проблема в том, что определить, на каком этапе от начала заболевания выставлен диагноз, современными методами сложно, в связи с чем «золотым стандартом» лечения остается радикальное удаление опухоли, особенно у пациентов с предполагаемой высокой продолжительностью жизни.

При этом в патоморфологическом исследовании мужчин в возрасте 40–49 лет, умерших по причинам, отличным от РПЖ, практически у половины был выявлен РПЖ, в 80 % случаев соответствующий критериям Эпштейна.

В результате ученые предложили проводить динамическое наблюдение пациентов с клинически незначимым РПЖ. Такой метод встречает отпор как со стороны пациентов, так и со стороны хирургов, однако, последние исследования показывают его эффективность и безопасность, хотя и остается понятным, что необходимо выявлять группы риска и для этих пациентов применять дополнительные методы обследования.

Также активно разрабатываются новые методы скрининга, предпринимаются попытки усовершенствования диагностического пула с внедрением тестов на свободный ПСА, соотношение свободного и общего ПСА, определение кинетики ПСА (скорость роста, время удвоения), проводятся исследования новых маркеров, однако после эйфории десятилетней давности отношение к скринингу в мире стало скептическим.

В современной практике основным методом скрининга остается комбинация анализа крови на ПСА и ПРИ, однако так и не выяснено, с какого возраста следует начинать диагностику, а также какой безопасный интервал можно выдерживать между обследованиями. Пока Европейская ассоциация урологов рекомендует проводить первый анализ на ПСА в 40 лет и принимать решение по поводу дальнейшего обследования, отталкиваясь от исходного уровня ПСА. При концентрации ПСА не более 1 нг/мл дальнейшие анализы рекомендуется проводить с интервалом в 8 лет.

Кроме того, не рекомендуется скрининг с использованием ПСА-анализа у мужчин старше 75 лет, так как ранняя диагностика не будет иметь клинического значения.

Дина Бедретдинова

Специальный корреспондент газеты «Онкология сегодня» (Париж, Франция)